KK系列 【感染小学问】β-内酰胺酶

β-内酰胺酶能自便β-内酰胺环，使β-内酰胺类抗生素失活，是革兰氏阴性菌最进攻的临床耐药机制之一。20世纪40年代青霉素问世以来，β-内酰胺酶便很快被发现并赶快传播KK系列，给病院和社区感染的救济带来了严峻挑战。

1. β-内酰胺酶分类β-内酰胺酶有数千种不同类型，当今主要有2种分类决策：

（1）功能学分类（Bush法）：说明β-内酰胺酶终局氨基酸序列特征，分红丝氨酸酶（包括A类、C类和D类酶）和金属酶（B类酶）。

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（2）分子生物学分类（Ambler法）：说明β-内酰胺酶对底物的水解才调、生化本性及是否受到酶约束剂的影响，可分红四类：第一类包括头孢菌素水解酶（AmpC酶），不被克拉维酸所约束；第二类包括青霉素酶和超广谱β-内酰胺酶；第三类是金属β-内酰胺酶；第四类则包括其他一些青霉素酶不行被克拉维酸满盈约束。

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图1. Ambler分类及肠杆菌目主要β-内酰胺酶[1]

2. β-内酰胺酶作用机制

第一类β-内酰胺酶( A、C和D类)的作用机制为与抗生素非共价调处，造成酶-抗生素复合物。在这个经由中，酶活性位点上的丝氨酸残基侧链上的游离羟基与β-内酰胺环的羰基碳发生共价调处，造成酰酯，临了酯水解开释出活性酶和被水解的、无活性药物。

第二类β-内酰胺酶即金属酶（B类），其作用机制触及期骗2价金属离子（时常是锌离子）与组氨酸或半胱氨酸调处，或同期与两者调处，再与β内酰胺酰胺环上的羰基碳的酰胺键共价调处，造成开环结构，使抗生素失活。

3. 具有进攻临床意旨的3类β-内酰胺酶

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图2. 常见β-内酰胺酶分类及特质，常见酶约束剂抑酶活性[3]

3.1 超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）

是一类能水解青霉素类、头孢菌素类及单环酰胺类（氨曲南）等β-内酰胺类抗生素的酶，对碳青霉烯类和头霉素类抗生素的水解才调弱。Ambler 分类多属于A类酶，常见的基因型为TEM型、SHV型、CTX⁃M型、OXA型和其他稀有型（PER、VEB、TLA、GES、IBC、BES、SFO……）。值得醒意见是，不是扫数的SHV、TEM和OXA齐是ESBLs，具体可参考NCBI提供的耐药基因亚型汇总网站（https://https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pathogens/refgene）[2]。ESBLs主要由肠杆菌目细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和变形杆菌最为常见。其活性可被β-内酰胺酶约束剂约束，如克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦、阿维巴坦、法硼巴坦和雷利巴坦。

3.2 AmpC酶

时常由染色体介导，对第1～3代头孢菌素水解才调强，对碳青霉烯类和第4代头孢菌素的水解才调弱。Ambler分类属C类酶。弗劳迪枸橼酸杆菌、产气克雷伯菌、暗沟肠杆菌复合体、粘质沙雷菌等细菌自然佩带，可被β-内酰胺类抗生素指点产生（尤其是克拉维酸、头孢西丁、亚胺培南），受ampR基因负响应退换。连年来报谈，AmpC酶的基因被整合到质粒中，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌目细菌中粗造传播，常见亚型有CMY型、FOX型、ACT型、DNA型、MOX型……不易被克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等β-内酰胺酶约束剂所约束。

3.3 碳青霉烯酶

产碳青霉烯酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类药物耐药的主要机制。自1982年头度区分出碳青霉烯酶以来，人人已不息报谈70余种碳青霉烯酶。分属于Ambler分类的A类、B类和D类。肺炎克雷伯菌耐药的主要机制是由质粒介导的KPC酶（A类碳青霉烯酶），我国最常见的是KPC-2。A类酶可被新式β-内酰胺酶约束剂如阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦约束。大肠埃希菌主要产B类碳青霉烯酶（金属酶），如NDM、VIM和IMP酶，对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗菌药物水解才调强，但对氨曲南水解才调弱。D类碳青霉烯酶（包括OXA-23、OXA-24/40、OXA48、OXA58、OXA-51酶等）主要见于鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。

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图3.碳青霉烯酶检测成果及讲明参考[4]

参考文件

[1] Noster， J.; Thelen， P.; Hamprecht， A. Detection of Multidrug-Resistant Enterobacterales—From ESBLs to Carbapenemases. Antibiotics 2021， 10， 1140;

[2]Castanheira M， Simner P J， Bradford P A. Extended-spectrum beta-lactamases: an update on their characteristics， epidemiology and detection [J]. JAC Antimicrob Resist， 2021， 3(3): dlab092;

[3]《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶约束剂复方制剂临床应用人人共鸣》2020年版） [J] . 中华医学杂志，2020，100 (10): 738-747;

[4] 《肠杆菌目细菌碳青霉烯酶的执行室检测和临床证明门径人人共鸣》（第二版）. 中国感染与化疗杂志. 2022， 22(4): 463-474.

（审核：瞿婷婷）KK系列

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